基本概述

• 定义：起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，富含促纤维间质及肿瘤免疫微环境
• 解剖学分型
  • 肝内胆管癌（iCCA）：起源于二级胆管近端的肝实质内
  • 肝门部胆管癌（pCCA）：位于二级胆管至胆囊管汇入胆总管之间
  • 远端胆管癌（dCCA）：局限于胆囊管汇入处以下的胆总管
  • pCCA和dCCA统称为肝外胆管癌（eCCA）
• 临床表现
  • pCCA、dCCA：多以梗阻性黄疸及全身症状起病
  • iCCA：未累及肝门时多表现为体重下降、厌食、腹部不适等非特异性症状，约20%为偶然发现
  • 恶性胆道梗阻为肝外胆管癌常见表现，症状包括肝功能异常、黄疸、腹痛、乏力、厌食伴体重下降、血栓栓塞性疾病、高钙血症、副肿瘤综合征、腹部肿块/远处器官浸润、恶性淋巴结病、胸膜病变、腹水、不明原因发热
• 指南适用范围：仅覆盖CCA，不包含胆囊癌、壶腹/十二指肠肿瘤

流行病学与危险因素

• 流行病学特征
  • 英国数据显示2001-2018年CCA年龄标准化发病率从2.9/10万升至4.6/10万，死亡率从2.6/10万升至4.9/10万，升高以iCCA为主
  • 74%的CCA为iCCA，中位诊断年龄75岁，男女发病率相近，超50%经急诊途径确诊，总体生存率不足10%
• 危险因素
  • 共同机制：多与胆管上皮慢性炎症、胆汁淤积相关
  • 高风险因素：Caroli病、原发性硬化性胆管炎、胆总管囊肿、胆管结石、肝硬化、肝吸虫感染、胆石症、慢性胰腺炎、慢性病毒性肝炎、炎症性肠病等
  • 其他相关因素：酒精摄入、非酒精性脂肪性肝病、血色病、2型糖尿病、吸烟、肥胖、高血压、Thorotrast、1,2-二氯丙烷、石棉等环境毒素
  • 西方国家多数病例为散发性，无明确危险因素

病理学

• 组织学分类（WHO第5版）
  • 肝内胆管
    • 良性：胆管腺瘤、胆道腺纤维瘤、浆液性囊腺瘤
    • 癌前病变：黏液性囊性肿瘤（MCN）、胆管上皮内瘤变（BilIN）、胆管内乳头状肿瘤（IPNB）
    • 恶性：iCCA、IPNB伴浸润癌、MCN伴浸润癌
  • 肝外胆管
    • 良性：无相关分类
    • 癌前病变：BilIN、MCN、IPNB
    • 恶性：eCCA、IPNB伴浸润癌、MCN伴浸润癌、神经内分泌肿瘤
• 癌前病变详细说明
  • 胆道上皮内瘤变
    • 大胆管胆管癌多由此多步癌变进展而来
    • 多在手术切除或肝移植标本中偶然发现，活检诊断需谨慎，一般不引起胆道狭窄
  • 胆管导管内乳头状肿瘤
    • 1型：70%发生于肝内胆管、30%于肝门部胆管，伴囊性/梭形胆管扩张、黏液过度分泌，50%初诊时存在侵袭性恶性病变
    • 2型：70%发生于远端胆管、30%于肝门部胆管，表现为导管内实性肿块、上游胆管广泛扩张，90%以上初诊时存在侵袭性恶性病变
  • 黏液性囊性肿瘤
    • 定义为含卵巢样上皮下基质、与胆道无交通的囊性上皮肿瘤
    • 约50%发生于肝Ⅳ段，手术切除病例中仅5%进展为胆管癌
• iCCA亚型
  • 小导管型：非黏液分泌性腺癌，常见IDH1/2突变、BAP1突变、FGFR2融合
  • 大导管型：黏液分泌性腺癌，与eCCA特征类似，常见KRAS、SMAD4突变
• 混合型肝细胞-胆管癌
  • 诊断需同时存在肝细胞癌和腺癌成分的形态学证据
  • 仅免疫组化显示肝细胞标志物表达于典型肝内胆管癌，或CK7/CK19表达于肝细胞癌不足以诊断
  • TNM分期参照肝内胆管癌标准
• 病理诊断通用要求
  • 确诊需明确的组织学和/或细胞学证据
  • 经皮或内镜刷检细胞学诊断灵敏度仅30%-60%，阴性结果不能排除恶性
  • 细胞学联合活检可提高诊断率，额外加做FISH检测多体和9p21缺失可进一步提升灵敏度，但原发性硬化性胆管炎人群中FISH未显示获益；加做28基因二代测序panel可将良恶性鉴别灵敏度提升至80%以上
  • 计划对活检组织行免疫组化时，需考虑预留组织用于分子分型以指导治疗
  • 混合型肝细胞-胆管癌诊断仅依据形态病理学结果
• 免疫组化应用场景
  • 有其他癌种病史，需鉴别CCA与转移癌：CCA通常CK7、CK19阳性，CK20阴性，TTF-1、PAX8、GATA-3阴性
  • 需鉴别CCA与肝细胞癌：肝细胞癌通常表达Heppar-1、精氨酸酶-1、 glypican-3，CCA不表达
  • 需区分iCCA亚型：小导管型多表达CRP、N-钙黏蛋白，大导管型多表达S100P
• 分子特征
  • TP53突变在各亚型中均约占30%
  • 错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）占1%-6%，NTRK融合约占1%
  • 约50%的肝内胆管癌、30%的其他部位胆管癌存在可靶向的分子变异，部分变异具有亚型特异性
  • 常见可靶向变异包括IDH1突变、FGFR2融合、HER2扩增/突变、BRAF突变、BRCA1/2突变等
• 手术标本报告规范
  • 核心内容：肿瘤部位与数量、最大径、组织学类型、组织学分级、局部侵犯范围、血管侵犯情况、癌前病变存在情况、共存肝实质病变、切缘与淋巴结状态、AJCC/UICC TNM第8版病理分期
  • 非核心内容：肿瘤生长模式、神经周侵犯情况、新辅助治疗反应

临床接诊与初始评估

• 管理基本要求
  • 诊疗需在多学科团队（MDT，含外科、介入放射、内镜、肝胆内科、肿瘤、病理等）具备相关经验的中心开展
  • 所有CCA患者需在MDT讨论中尽可能明确解剖学分型并记录
  • 中心需建立黄疸/胆道梗阻患者明确的诊断路径，可顺畅转诊至区域肝胆胰MDT
  • 完善检查后所有患者需由区域肝胆MDT综合评估临床、查体、检验、影像结果，及时与患者沟通
  • MDT讨论时需结合血清学检查、临床病史排查胆道狭窄/梗阻的良性病因，明确CCA病理诊断
• 病史采集要点
  • 需采集发病年龄、原籍地、旅行史、全身症状与体重变化、既往肝胆胰手术史、胰腺炎或炎症性肠病病史、炎症性肠病家族史、既往针对胆道狭窄的检查史、慢性肝病（包括病毒性肝炎）病史
  • 需详细采集家族史，排查与胆管癌相关的家族性癌症综合征，符合相关警示特征的患者需转诊至临床遗传学家
• 需鉴别的良性胆道疾病
  • 包括复发性化脓性胆管炎、Mirizzi综合征、原发性硬化性胆管炎相关狭窄、门静脉高压性胆道病、异位组织、缺血性胆管病、炎性假瘤、IgG4相关性硬化性胆管炎、嗜酸性胆管病、肥大细胞胆管病、滤泡性胆管炎、黄色肉芽肿性胆管炎、结节病

影像学评估

• 通用原则
  • 所有类型CCA均需行胸、腹、盆腔增强多期CT，评估原发肿瘤分期及局部血管关系
  • pCCA、iCCA需行增强MRI+磁共振胰胆管造影（MRCP），明确胆道受累范围及卫星灶/肝内转移
  • 远端胆管肿瘤MRI较CT无额外诊断价值
  • 推荐行¹⁸F-FDG PET-CT评估淋巴结及远处转移
  • 高分辨率横断面影像学是评估可切除性、准确分期的必要检查
  • 影像学检查需在胆道干预前完成，避免继发性炎症改变影响肿瘤范围判断；所有影像学手段均可能因胆管黏膜/黏膜下微观浸润低估肿瘤纵向范围
• 各影像学检查特点
  • 经腹超声
    • 发现胆管扩张、伴相关肿块且临床病史符合时需怀疑胆管癌，可可靠排除胆囊结石，但单独检查不足以诊断胆管癌
    • 对原发性硬化性胆管炎人群的晚期胆管癌诊断特异性、阴性预测值90%，但灵敏度、阳性预测值仅50%，易漏诊小肿瘤、无法准确界定肿瘤范围
  • 增强CT
    • 为疑似胆管癌初始标准影像学检查，空间分辨率优异，可全面评估原发肿瘤、局部血管关系、可切除性，检测局部淋巴结肿大及转移病灶，对淋巴结检测灵敏度低于PET
    • 评估胆管肿瘤范围准确率86%，评估门静脉受累灵敏度89%、特异性92%，评估肝动脉受累灵敏度83%、特异性93%，评估淋巴结受累灵敏度61%、特异性88%
    • 理想方案为腹盆部平扫+动脉期+门静脉期多期检查，常规采用多平面重建
  • MRI+MRCP
    • T分期pooled灵敏度0.90、特异性0.84，N分期pooled灵敏度0.64、特异性0.69；肿块型肝内胆管癌的T分期灵敏度优于CT，N分期灵敏度与CT相当
    • 肿块型肝内胆管癌推荐使用肝胆特异性对比剂，可更准确识别卫星灶及肝内转移；导管内、导管周围、肝门部肿瘤伴胆道梗阻者推荐使用细胞外对比剂
    • 常规包含弥散加权成像，有助于胆道及肝内病变特征判断、检测肝外病变
    • 肝门部肿瘤行MRCP+增强MRI可明确胆道受累局部范围，判断可切除性、规划胆道引流，CT表现不明确时可提供额外信息
  • ¹⁸F-FDG PET-CT
    • 不推荐用于无其他疾病部位、无病理证实的原发肿瘤诊断，特异性低
    • 可用于淋巴结分期、远处转移分期、常规影像学未明确的疾病复发确认，约15%患者因PET-CT结果改变管理方案，多为疾病分期上调
• 介入放射学相关应用
  • 活检
    • 确诊胆管癌必须行活检，需经多学科讨论确认符合管理计划需求后实施
    • 影像引导（主要为超声）经皮肝活检适用于不可手术的肝内胆管癌、肝门部胆管癌，转移灶可选择超声或CT引导下活检，优先选择最易获取的部位
    • 常规无需超声造影引导活检，仅首次活检取样为坏死组织、病灶显示不佳时可考虑
  • 经皮胆道支架引流：复杂肝门部狭窄需引流者优先选择内镜引流，必要时才考虑经皮引流，后者morbidity及mortality更高
• 特殊影像学评估
  • 肝背景评估：潜在手术切除、移植候选者可行CT或MR肝脏体积分析，小残余肝会增加术后并发症及死亡风险；钆塞酸增强MRI可预测未来残余肝功能；弹性成像可检测肝纤维化，评估肝衰竭风险，但合并胆道梗阻时需谨慎解读
  • 慢性肝病人群胆管癌诊断：可参考2018版LI-RADS评估肝结节性质，疑似胆管癌时需活检明确诊断，治疗及预后与肝细胞癌存在显著差异

内镜评估与病理活检

• 通用原则
  • 疑似CCA行内镜检查前，需完善腹盆腔、胸部三期CT，疑似近端胆道梗阻需加做动态MRI+MRCP
  • 可手术的远端恶性胆道梗阻（DMTO）：术前行超声内镜（EUS）+内镜逆行胰胆管造影（ERCP）尽可能明确恶性病理诊断
  • 疑似可手术的远端CCA、无黄疸：优先单独行EUS，避免ERCP并发症延误或丧失手术机会
  • 黄疸合并DMTO、无EUS条件时：可先行ERCP+刷检细胞学明确CCA诊断
  • iCCA原发灶或转移灶经MDT讨论共识后，行超声或CT引导下活检明确病理诊断
  • 内镜作用包括获取组织/细胞学诊断、为手术及化疗创造条件、姑息减黄改善生活质量
• 可手术远端胆管癌合并远端恶性胆道梗阻的内镜管理
  • 无法区分梗阻原因（远端胆管癌、胰腺癌、壶腹癌、壶腹周围癌）时，内镜首要目标为获取恶性组织/细胞学证据，明确诊断后可手术者行胰十二指肠切除术
  • 需减黄及获取病理诊断者，可行线阵EUS细针活检/抽吸联合ERCP经乳头刷检+支架置入；ERCP时可留取胆汁培养指导术后抗生素使用
  • 疑似壶腹病变者优先行侧视十二指肠镜+表面活检明确诊断
  • 无黄疸的远端胆道狭窄、疑似恶性梗阻者，优先行线阵EUS，多学科讨论结果后再判断是否需行ERCP
  • ERCP刷检细胞学灵敏度约45%、特异性接近99%，推荐同一刷子刷取狭窄部位5次以上，冲洗刷子优化细胞获取率；联合导管内活检可提升灵敏度
  • 选择性病例（尤其是近端胆管狭窄）可直接行胆管镜检查+导管内活检，远端狭窄操作难度更高；不推荐对可手术的近端狭窄及肿块行EUS活检，存在腹膜种植风险
• 其他诊断相关
  • 目前胆道生物标志物不能替代细胞学、组织学诊断标准，胆道二代测序需进一步开展多中心研究验证
  • 恶性胆道梗阻细胞学/组织学确诊存在局限性，结果不确定时需医患充分讨论，选择随访影像或手术明确诊断；无法完全排除恶性且手术可带来治愈机会时，可选择手术

胆道梗阻管理

术前胆道引流

• 远端CCA合并DMTO的术前黄疸引流依据当地HPB中心指南，可快速手术者可不行ERCP胆道引流，避免相关并发症及术后感染
• 胆红素＞250μmol/L、合并难治性瘙痒、胆管炎、器官功能障碍的患者需考虑术前胆道引流；预计手术延迟超过4周者，远端梗阻ERCP可放置全覆膜金属支架，近端梗阻可放置1根或多根塑料支架
• pCCA行内镜治疗前需经HPB治疗中心充分讨论
• pCCA术前优先考虑未来残余肝叶单侧引流，术前黄疸无改善或残余梗阻胆管段胆管炎时，再考虑双侧/更多支架植入
• 术前胆道引流可选择经皮肝穿刺胆道引流、内镜下鼻胆管引流、内镜下胆道支架，三种方式无明确优劣，根据中心经验选择；ERCP、胆管镜、经皮肝穿刺胆道引流均可通过刷检、胆道钳夹活检、导管内活检获取病理标本，排除良性狭窄

姑息性胆道引流

• 不可手术的远端CCA合并DMTO：行EUS/ERCP或单独ERCP明确病理诊断并行减黄姑息治疗
• 远端CCA合并DMTO：植入全覆膜自膨式金属支架，塑料支架不用于长期减黄姑息
• ERCP支架植入失败：优先行EUS引导下胆道引流，无EUS条件时可行经皮肝穿刺胆道造影（PTC）引流
• 不可手术的pCCA合并近端恶性胆道梗阻、黄疸：可行ERCP或PTC姑息性支架植入，单叶/双叶支架选择由当地MDT根据技术可及性、经验决定
• 为降低胆红素至可化疗水平，优先选择未覆膜自膨式金属支架（SEMS），避免胆囊管及侧支胆管堵塞；不推荐引流萎缩肝段
• 腔内射频消融、光动力治疗目前不作为hilar及远端CCA姑息治疗的标准方案，两类治疗均未获得相关监管机构批准，且存在并发症风险
• EUS引导下胆道引流为可选方案，应用需经MDT讨论，开展该技术的中心需有明确的与传统引流方式对比的audit数据，适用于ERCP插管失败、术后解剖结构改变、胆道插管困难的情况，技术类型包括对接法、透壁法，开展过程需强制同时进行审计/治理，充分告知患者并取得知情同意

支架术后管理

• 建立明确的监测路径，早期发现支架再堵塞，按需行内镜干预
• 随访期间至少每3个月复查血常规、肝肾功、γ-谷氨酰转移酶、CRP，为患者提供咨询电话，配备居家备用抗生素并指导使用时机
• 怀疑支架堵塞时完善影像学检查，结合患者意愿及体能状态选择后续干预方案；堵塞原因包括组织内生/黏膜增生、组织过度生长、胆泥/血胆症/食物嵌塞、胆管成角、支架成角；ERCP干预方式包括取出覆膜支架后更换、清理支架内碎屑、金属支架内置入塑料/金属支架，根据具体情况选择
• 胆道支架植入后复发疼痛，或支架功能障碍拟再次行内镜治疗前，需行横断面影像学评估，需警惕支架堵塞外的其他并发症：胰腺炎、胆囊炎、非梗阻性胆管炎、出血、溃疡、穿孔、支架置入相关操作并发症等

外科治疗

基本要求

• CCA手术切除仅可在高容量、具备所有相关支持学科的中心开展，年肝门部胆管癌切除量≥7例的中心90天死亡率更低，预后更好
• 术前可根据需要行功能性残余肝增大、胆道引流等准备，保障手术安全
• 可选择性使用staging腹腔镜，诊断性腹腔镜可发现10%-17%的腹膜转移，避免不必要的开腹手术，推荐用于MSKCC分期T2/T3的局部进展期患者，腹腔镜超声可辅助评估血管侵犯情况；避免无切除目的的探查性开腹，以免延误姑息性化疗
• R0切除是目前唯一的治愈性治疗手段
• 不推荐对可切除CCA常规使用新辅助化疗

肝门部及肝内胆管癌的手术治疗

术前评估

• 完善高分辨率横断面影像学检查，评估可切除性及准确分期
• 分期系统
  • 肝内胆管癌采用AJCC/UICC第8版TNM分期、冈林分类，预后相关因素包括肿瘤大小>5cm、多灶/双侧肿瘤、血管侵犯
  • 肝门部胆管癌可采用改良Bismuth-Corlette分型（解剖定位）、MSKCC分期系统、AJCC第8版分期，预后相关因素包括肝管累及范围、门静脉/肝动脉累及情况、同侧肝萎缩、肿瘤侵犯二级胆管、淋巴结转移
• 不可切除指征：广泛局部病变（残余肝侧血管受累且无法重建、双侧二级胆管广泛侵犯、肝实质广泛浸润）、远处转移（包括肝十二指肠韧带外N2淋巴结转移）、患者合并症不耐受手术

术前准备

• 残余功能性肝体积（FLR）评估与扩增
  • 术前通过CT容积测量评估FLR占非肿瘤肝体积的比例，体表面积评估比CT测量更能准确预测术后肝衰竭风险
  • 需行FLR扩增的临界值：正常肝实质患者FLR<20%，新辅助化疗后患者<30%，肝硬化患者<40%
  • 扩增方式：门静脉栓塞（PVE）、门静脉结扎（PVL）、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）；ALPPS用于肝门部胆管癌死亡率高达48%，目前不推荐
• 术前胆道引流
  • 指征：合并胆管炎、术前需行抗肿瘤治疗、高胆红素血症相关营养不良、肝/肾功能不全、需行PVE的患者
  • 引流方式可选择ERCP或PTC，PTC可更好地显示胆管内肿瘤范围，辅助手术规划

手术实施要求

• 肝内胆管癌手术
  • 首选R0切除+充足FLR，多数需行（扩大）半肝切除，常规行淋巴结清扫
  • 若FLR<30%需先行FLR扩增，PVE后FLR仍不足或术中需更大范围切除时可考虑ALPPS
  • FLR>50%的患者可考虑不行术前胆道引流直接手术
  • 合并胆道梗阻患者需切除胆管汇合部，行Roux-en-Y肝管空肠吻合术
• 肝门部胆管癌手术
  • 腹腔镜排除腹腔播散后行开腹探查，确认肿瘤局部可切除性、血管侵犯、淋巴结转移情况
  • 术中冰冻提示腹腔干淋巴结转移则终止手术
  • 早期行远端胆管横断，常规行切缘冰冻病理检查，若存在微浸润需进一步切除以保证R0，原位癌不影响生存，可视为阴性切缘
  • 常规联合尾状叶切除，根据分型选择术式：3a型首选扩大右半肝切除，3b型可行左半肝切除
  • 必要时可联合门静脉/肝动脉切除重建，可使高选择患者获益
  • 常规行淋巴结清扫，范围包括肝十二指肠韧带内肝动脉旁至腹膜后第8组淋巴结，建议至少清扫5枚淋巴结以准确分期，阳性淋巴结比例与生存相关

局部区域治疗

• 中心型<3cm的肝内胆管癌，若手术风险高（如肝硬化）可考虑射频/微波消融，缺点为局部复发率高、无法行淋巴结清扫
• 无法行消融的大病灶可选择经动脉治疗：经动脉化疗栓塞、Y-90内放射治疗、肝动脉灌注化疗

术后管理与预后

• 不良预后因素：淋巴结转移、微血管侵犯、神经周浸润、门静脉切除、R1/R2切除、肿瘤分期晚、低分化
• 随访：多数中心术后2年内每6个月复查胸腹部盆腔CT、肿瘤标志物

肝移植

• 肝门部胆管癌
  • 适用人群：合并慢性肝病（最常见为原发性硬化性胆管炎）、肿瘤<3cm、无肝外疾病的pCCA患者，肝移植可获得长期无病生存；无基础慢性肝病者肝移植仍为研究性治疗
  • 新辅助治疗可控制疾病、筛选可能从移植中获益的患者，常用方案为外照射+同步化疗，必要时联合近距离放疗，后续予卡培他滨维持至移植
  • 排除标准：肝内/肝外转移（包括任何淋巴结转移）、既往行经皮/EUS引导经腹膜活检
  • 疗效数据：无新辅助治疗的肝移植患者1、3、5年总生存率为71.2%、48.0%、31.6%，复发率51.7%；新辅助治疗后肝移植患者1、3、5年总生存率为82.8%、65.5%、65.1%，复发率24.1%；新辅助治疗后49.4%患者肝移植标本无恶性证据，考虑为完全病理缓解；合并原发性硬化性胆管炎患者肝移植5年生存率74%，优于新发胆管癌的58%；新辅助治疗后肿瘤活性<1%的患者5年无病生存率93.5%，随肿瘤活性升高生存率逐步下降
• 肝内胆管癌
  • 合并慢性肝病无法切除的iCCA患者的肝移植需在全国性方案下开展前瞻性评估，动态调整肿瘤大小入组标准
  • 多数中心目前将肝内胆管癌列为肝移植禁忌证，近期研究提示部分人群可获益：高分化、极早期（单发肿瘤<2cm）肝内胆管癌肝移植5年生存率65%-73%，复发率与符合米兰标准的肝细胞癌移植相当；偶然发现的肝内胆管癌肝移植5年生存率67%，无复发生存率75%，优于手术切除的40%和36%
  • 肿瘤大小、分化程度是肝内胆管癌移植后复发的独立危险因素；不可切除的大体积肝内胆管癌，新辅助联合局部治疗可能获益，需进一步大样本研究验证

系统治疗与放疗

辅助治疗

• CCA切除术后患者推荐行24周辅助化疗（目前为卡培他滨），吉西他滨联合奥沙利铂、单药吉西他滨未显示出辅助治疗获益；S1辅助治疗可改善3年总生存，但研究未纳入西方人群，暂不替代卡培他滨
• eCCA或胆囊癌、R1切除患者，可经共同决策权衡获益与风险后考虑辅助放化疗；辅助放疗可提高肝外胆管癌、胆囊癌术后5年生存率，淋巴结阳性、切缘阳性患者获益更显著；辅助放化疗可改善肝内胆管癌术后生存，切缘阳性或淋巴结转移患者获益明确
• 辅助治疗目标为降低术后复发风险、延长生存

新辅助治疗

• 新辅助治疗暂无Ⅲ期研究支持，局部晚期初始不可切除患者治疗后缓解者需多学科会诊重新评估手术可能性
• 局部晚期疾病术前、肝门部胆管癌移植前可使用新辅助放化疗，可提高R0切除率；不可切除肝门部胆管癌新辅助放化疗后肝移植，意向性治疗5年生存率可达53%

晚期/不可切除治疗

• 胆管癌诊断需至少2次病理/细胞学检查确认，高度可疑但病理阴性者经多学科和患者沟通后可考虑系统治疗；未接受系统治疗的晚期患者预期生存3-4个月，化疗优于单纯支持治疗
• 晚期胆道肿瘤一线治疗推荐顺铂+吉西他滨（CisGem）方案，肾功能异常者可用奥沙利铂替代顺铂，体能状态差者可单用吉西他滨；获批且可及的情况下可联合免疫治疗，需充分知晓获益及毒性；三药化疗未显示明确生存获益，仅可用于需要高转化率以争取手术的患者
• 顺铂联合吉西他滨基础上加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可降低20%死亡风险，2年生存率提升至24.9%；帕博利珠单抗联合顺铂+吉西他滨可获相似获益，免疫联合化疗成为晚期胆管癌一线标准方案；PD-L1表达水平与免疫治疗获益无明确相关性，暂无富集优势人群的生物标志物
• 一线化疗失败、无靶向分子改变、体能状态良好的患者，推荐联合化疗，二线治疗可选择FOLFOX方案，或5-FU联合纳米脂质体伊立替康
• CCA需尽早行分子分型，结果及治疗方案由具备相关经验的医师评估；约50%的肝内胆管癌、30%的其他部位胆管癌存在可靶向的分子变异，常见可靶向变异包括IDH1突变、FGFR2融合、HER2扩增/突变、BRAF突变、BRCA1/2突变等；FGFR2融合/突变患者可使用FGFR抑制剂，二线及以上治疗无进展生存期7-9个月；IDH1突变患者可使用艾伏尼布，获得无进展生存获益；分子检测建议与分子肿瘤boards讨论选择合适平台，优先考虑临床试验或compassionate use项目可用的靶向药物
• 已行系统治疗的局部晚期不可手术CCA，可考虑立体定向放射治疗（SBRT）或质子束治疗（PBT），采用现代放疗技术最大化剂量、最小化毒性；局部晚期不可切除胆管癌立体定向放射治疗1年局部控制率74.7%-83.4%，中位总生存13.6个月，高剂量放疗获益更显著；质子治疗对不可切除肝内胆管癌2年局部控制率可达94.1%，毒副反应可控
• 有症状的转移患者可考虑姑息放疗，寡转移患者可考虑SBRT；腔内近距离放疗联合胆道支架可降低支架梗阻风险、延长生存，应用受限于技术可及性

支持与随访管理

支持护理

• 所有不可治愈的CCA患者需行姑息护理评估，明确整体照护需求，早期姑息护理可提高生活质量、降低抑郁发生率，症状控制与抗肿瘤治疗同时开展
• 症状管理需兼顾疾病和治疗相关不良反应，多学科协作处理；胆汁淤积性瘙痒可通过胆道引流、利胆药物、中枢神经调节剂等分层处理，密切监测疗效与不良反应
• 所有确诊患者需有肝胆肿瘤专科护士提供专业支持
• 所有确诊患者可获得营养师支持，术后患者需重点关注胆汁酸吸收不良、小肠细菌过度生长问题
• 为患者及时提供高质量疾病信息，引导其对接CCA患者慈善机构获取支持
• 患者有需求时可获得专科第二诊疗意见，明确诊断或治疗方案
• 需开展并资助临床试验，评估CCA症状管理药物及不同照护模式的效果

全身治疗相关告知

• 需与顾问医师、临床护理专家充分沟通治疗影响，告知治疗流程、对生活质量及预期寿命的影响、可能出现的副作用、副作用及不适症状的应对方式，提供咨询求助联系方式
• 一线治疗决策前需向患者告知当前可及的临床试验内容，患者决定参与试验前需充分告知相关信息
• 不可手术患者一线治疗后管理：治疗中期扫描或治疗结束后需经肝胆胰多学科团队（HPB MDT）再次评估可手术性，需完成肿瘤分子检测，明确可靶向的分子变异
• 支架管理：术前向患者解释支架操作流程、必要性及术后注意事项，操作需由经验丰富的内镜医师、介入放射科医师完成，术后告知胆道感染风险、胆管炎症状应对方式及咨询联系方式

患者视角与支持服务

• 患者生理、心理相关生活质量评分低于普通人群，易出现焦虑、抑郁、社交孤立
• 支持资源
  • 鼓励患者及家属参与支持小组，告知相关支持机构信息
  • 英国胆管癌慈善机构（AMMF）：提供胆管癌相关疾病信息、新进展与临床试验资讯、患者交流论坛等
  • 麦克米伦癌症支持中心：提供癌症相关通用帮助、福利与经济支持相关咨询
  • 英国原发性硬化性胆管炎（PSC）支持组织：提供PSC相关疾病信息与患者支持，协同医疗团队优化诊疗

随访管理

• 根治性治疗后前2年每3个月随访，行临床评估、实验室检查及胸腹盆CT，2年后每6个月随访，5年后每年随访

气候变化与医疗可持续性

• 气候变化与CCA的关联尚不明确，肝胆系统排出的致癌毒素波动、水源性感染、寄生虫感染可能影响全球CCA发病率，需进一步数据验证
• 诊疗环节可持续优化方向
  • 支持“绿色内镜小组”倡导的内镜可持续诊疗模式，减少医疗废物产生
  • 在不影响专科诊疗质量的前提下尽量提供本地诊疗，减少出行相关温室气体排放
  • 减少不必要的检查与线下门诊，增加线上会诊，减少药品、器械包装浪费，完善预立医疗照护计划
  • 支持院际绿色手术室清单相关原则

服务发展与研究优先级

• 流行病学与病因学

  • 采用ICD-11编码系统监测CCA发病趋势，其中包含肝门部胆管癌（pCCA）单独编码
  • 探究CCA发病地域差异的原因，挖掘散发性CCA的额外危险因素与驱动因素
  • 建设英国全国性CCA生物样本库支持研究

• 病理学

  • 应用基因测序等辅助技术提升胆道狭窄的细胞学/组织学诊断准确率
  • 明确肿瘤微环境特征，优化免疫治疗、全身治疗（包括新辅助治疗）的患者选择
  • 应用多重免疫组化数字图像分析、机器学习技术，高效、定量、可重复地评估免疫细胞群、细胞间相互作用及检查点标志物表达
  • 阐明分子靶向治疗的耐药机制，包括靶基因二次突变、其他基因并发及获得性突变、其他通路激活等潜在机制

• 影像学

  • 提升PSC患者的CCA检出率，评估影像学监测方案的获益
  • 明确未来残余肝功能的最优评估方法，辅助手术规划

• 内镜

  • 开发并验证胆汁下一代测序技术用于CCA诊断
  • 探究手术及姑息治疗的肝门部CCA患者的最佳引流方案

• 外科

  • 探究金属支架在术前胆道引流中的应用价值，明确经皮肝穿刺胆道造影（PTC）与内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的最优选择
  • 开展新辅助、辅助治疗研究，重点关注靶向治疗在辅助治疗中的作用
  • 探究切除术后随访中循环肿瘤DNA（CT-DNA）的应用价值，明确长期生活质量评估指标
  • 明确寡转移性疾病的最优管理方案
  • 建立选定CCA患者的肝移植方案并监测预后

• 全身治疗

  • 扩大小分子检测的可及性
  • 扩宽临床试验的覆盖范围

• 放射治疗

  • 明确光子或粒子放疗的最优适用人群
  • 识别分子特征/生物标志物，优化放疗与生物制剂（如DNA损伤反应通路相关、免疫特征相关制剂）的联合与序贯方案
  • 识别可从消融性局部/放疗中获益的“低转移潜能”肿瘤表型

• 姑息治疗

  • 积累证据证实早期姑息治疗干预对CCA患者的获益
  • 积累证据明确肿瘤科与姑息治疗服务的最优整合照护模式
  • 积累证据支持各类药物干预用于特定症状治疗的合理性

• 指南建议最长每5年更新一次